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研究指出雷帕霉素雙重作用

更新時間:2012-12-28 09:27:28點擊次數:3009次字號:T|T
早在2009年,科學家們就發現雷帕霉素(Rapamycin)可以延長雌性小鼠的壽命約15%,雄性小鼠壽命約10%,但是其間也發現了不少有關這個“長壽藥”的不良反應,到底雷帕霉素在機體中的作用機理是什么呢? 近期來自麻省理工,Whitehead生物醫學研究院等處的研究人員發表了題為“Rapamycin-Induced?Insulin?Resistance?Is?Mediated?by?mTORC2?Loss?and?U

早在2009年,科學家們就發現雷帕霉素(Rapamycin)可以延長雌性小鼠的壽命約15%,雄性小鼠壽命約10%,但是其間也發現了不少有關這個“長壽藥”的不良反應,到底雷帕霉素在機體中的作用機理是什么呢?

近期來自麻省理工,Whitehead生物醫學研究院等處的研究人員發表了題為“Rapamycin-Induced Insulin Resistance Is Mediated by mTORC2 Loss and Uncoupled from Longevity”的文章,指出了雷帕霉素的雙重作用——延長壽命和引發不良代謝反應,這對于進一步了解這一重要藥物的作用機理具有重要意義,相關成果公布在Science雜志上。

文章的通訊作者分別是Whitehead生物醫學研究院的生物學教授David M. Sabatini,以及賓州大學的Joseph A. Baur助理教授,其中Sabatini教授還曾解析過另外一個令人費解的機制問題——熱量限制到底是否有利于抗癌。他們得出結論說,雖然熱量限制并不能抑制所有的癌癥(限制飲食能影響大多數癌癥,而不是所有的癌癥),但是改變某一腫瘤的PI3K狀態能將其從對食物限制不敏感改變為對食物限制敏感。

一種化合物,多種作用

雷帕霉素作用廣泛,比如最初雷帕霉素實時被研究作為低毒性抗真菌藥物的,1989年開始把RAPA作為治療器官移植的排斥反應的新藥進行試用。在大量的動物實驗證實雷帕霉素是一種安全有效的新型免疫移植劑后,2000年以來已進行大量臨床觀察,試驗采用雷帕霉素聯合MMF或Aza及類固醇與CsA、FK506等做藥效對比,或者是雷帕霉素聯合CsA或FK506等藥物以探討聯合用藥的療效。2010年美國德克薩斯州大學的一項研究還顯示,雷帕霉素可用于治療阿爾茨海默癥,該藥物成分也存在于復活島土壤中細菌的分泌物。

目前已有一些理論,解釋接受雷帕霉素治療的病患為什么更容易患上葡萄糖耐受性的并發癥,通過雷帕霉素治療慢性病,會損傷小鼠葡萄糖代謝,以及小鼠中的胰島素功能,在這篇文章中,研究人員證明雷帕霉素能干擾小鼠中mTOR2的作用,而mTOR2正是胰島素介導的肝臟葡萄糖代謝抑制的必要成分。

而且,研究人員也證明單獨減少mTOR1信號通過,就能延長生命,而不會引起上述的副作用,他們利用一個mTOR1活性降低的小鼠作為研究對象,發現其生命周期延長了14%,但是正常的葡萄糖代謝和胰島素敏感性并未受到影響。

“除了研發具有特異性更強的mTORC1抑制劑,我們對于mTORC1抑制劑首先如何延長壽命也十分感興趣”Baur說,“我們目前正在尋找mTORC1和其它影響壽命的信號途徑之間的關聯,以及其對自由基的產生,蛋白質量控制等方面的影響?!?o:p>

雷帕霉素真的可以作為長壽藥嗎?

人類對于長壽的追求從未停止過腳步,中國歷史上秦始皇、漢武帝等強大的帝王,也不能免俗地求仙、服丹,以求長生。因此雷帕霉素自發現其對于抗衰老和疾病治療相關的作用之后,就成為了研究熱點。



這篇文章的研究人員發現雷帕霉素不但抑制了mTORC1蛋白激酶以產生其延長生命的效應,而且還破壞了mTORC2相關復合物。mMTORC2的抑制產生了在先前研究中所觀察到的糖尿病樣的癥狀,而MTORC1則獨立地與壽命的增加有關。

同期Science雜志刊出了一篇由Katherine Hughes和Brian Kennedy撰寫的《觀點欄目》文章更為詳細地解釋了這些發現并提出,只需適量的mTORC1抑制劑——或者也許是mTORC1 與mTORC2活性之間的一種微妙的平衡——就能開啟雷帕霉素延長壽命的效應。

那么雷帕霉素真的可以作為長壽藥嗎,還有哪些藥也具有此類功效呢。今年3月《環球科學》雜志刊登了題為“長壽藥物 夢想成真?”的文章,美國波士頓的科學作家戴維?斯蒂普在文中指出,“一系列研究已經表明,利用藥物,干擾人體內一種沿承十億年的古老機制,人類的最大壽限可延長5-10年,阻止眾多老年病的發生?!?o:p>

他這里指的就是雷帕霉素,其中涉及的TOR蛋白是當今老年醫學和藥學的重點關注對象——因為越來越多的動物及臨床實驗表明,抑制哺乳動物細胞中的TOR蛋白(即mTOR)的活性,能降低多數老年相關疾病的發病風險,比如癌癥、阿爾茨海默病、帕金森病、心肌退行性病變、Ⅱ型糖尿病、骨質疏松、黃斑變性等。

美國杰克遜實驗室的老年醫學專家Kevin Flurkey表示,在今天乃至今后10年,TOR蛋白可能都是科學家最大的希望所在。

除此之外,還有二甲雙胍(metformin),這種藥物最常用的用途是治療糖尿病——數百萬人長期服用,以降低血糖水平。雖然具體機制尚不清楚,但它確實能阻斷TOR信號通路,激活另一個與衰老相關的酶AMPK(能量限制也可以激活該酶),促進細胞的應激反應。

在小鼠實驗中,科學家還發現,二甲雙胍在基因層面上的作用,類似于能量限制的效果,而且一些證據表明,這種藥物也許能提高嚙齒類動物的最大壽限。要知道二甲雙胍在人類中是否也有類似于能量限制的效果,可能還得等待幾年?,F在,科學家正在做嚴格的小鼠實驗,看它是否真能延長壽命。如果能達到雷帕霉素在小鼠中的效果,那么人的平均壽命將延長5~10年,這是一個巨大的進步。

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